高效原料药生产技术的开发应用最新进展

高效原料药生产技术的开发应用最新进展

     高效化合物可定义为活性药物成分（API）或中间体，职业暴露限值（OEL）等于或低于空气的10μg/m³，为8小时时间加权平均值。这些化合物可能具有结合特定受体或抑制特异性酶的能力，或有可能导致癌症、突变或其它有害的生物效应。功效可以是结构种类的功能，但是如果没有充分的测试就不能预测新的分子或新的生物产品，因此必须将具有未知功效和毒性的新化合物视为高效的，以确保开发中的安全处理。对于药物生产，高效原料药（HPAPI）可以是小分子，生物化合物或抗体药物缀合物（ADC），其含有与单克隆抗体结合的细胞毒性小分子。主要由于对肿瘤学研究和药物开发的持续高投资，高效原料药（HPAPI）被认为是一个高增长领域，目前估计当今候选化合物研究开发管道的25-30%。目前开发的大约1，700个高效原料药（HPAPI）正在使用肠外，口服固体和其它释放途径来满足目标产品的特征需求。

高效原料药（HPAPI），中间体和成品剂型需要在整个药物开发过程和商业规模生产中具有专门的设施设计，设备，操作和工艺安全性，以达到所需的控制水平并确保操作员安全。因此，高效原料药（HPAPI）越来越多地外包给具有此类基础设施，专业知识和跟踪几率的专业合同开发和生产组织（CDMO）。通常需要颗粒工程设计来优化原料药（API）/高效原料药（HPAPI）的加工和性能，使用专门的容器设备-例如，手套箱-安全地生产颗粒工程药物产品中间体，例如，微粉化原料药。

1 世界高效原料药生产设备的开发应用最新进展

1.1 通过手套箱技术进行高效原料药（HPAPI）的颗粒工程设计

化合物的活性职业曝光等级（OEB）与职业暴露限值（OEL）：在设计用于减小粒度或微粉化的手套箱时要考虑的主要方面是职业暴露限值（OEL）。手套箱必须设计为最低职业暴露限值（OEL），该值将在该特定装置中处理，以安全地适应将要加工的高效原料药（HPAPI）的范围。许多主办公司指定职业曝光等级（OEB）值。虽然职业暴露限值（OEL）是一个精确的数字，但职业曝光等级（OEB）值因公司而异，并且不能作为共同值使用。例如，虽然一些主办公司具有四级绑定系统，但其他主办公司可能具有五级甚至六级系统。为了获得足够的安全保证，服务提供商必须确保每个等级完全覆盖特定的控制解决方案，并考虑到职业曝光等级（OEB）值中这种固有的变化。

复合属性和工艺考虑因素：化合物的安全处理在很大程度上取决于要包含的具体工艺。产品越干燥，手套箱内处理工艺的粉尘越多，手动操作也越多，并且操作者暴露于吸入物的风险就越高。在这种情况下，手套箱必须设计有增加的安全措施，包括附加的通行箱，衬垫，快速传送端口（RTP）门或层流或这些的组合。用于从离心机排出湿产品或甚至从反应器排出液体的手套箱不需要与用于干粉的微粉机或研磨机通常需要的处理的相同的屏障。

1.2 工艺设计

入口/出口设置，加工量和包装方法：一旦手套箱关闭，除了泄漏，它是安全的。在负压下，颗粒不可能离开。常规进行泄漏测试和其它评估以确保密封件完全紧固。因此，手套箱操作的弱点是在手套箱内外的材料，零件或样品的转移期间。输入/输出（1/0）的设计必须基于进入或离开隔离器的样品，材料和活性成分的数量。优化的手套箱设计确保了灵活性，舒适性和操作方便，同时不损害操作员的安全。连续的衬垫或等同物可以提供一种简单的方法来安全地引入或移除任何类型的材料，除了那些具有锋利边缘的材料。袋子被普遍接受，因此它们的使用不限制后续的加工步骤。然而，切割和拆卸袋子完全是人工操作，这取决于操作员的执行，因此需要额外的保护（例如，通行箱、定位抽吸等）来保证容纳。

快速传输端口（RTP）传输系统降低了人为错误，但这些系统在灵活性和容量方面存在局限性。它们不能用来转移大量的材料，用于相邻工艺步骤的手套箱必须配备一个α门，没有它就不可能打开β容器。颗粒工程服务提供商必须设计出适应所有包装方法所需的灵活性。气阀和通行箱不能用作主手套箱室的唯一屏障（脏），因为在一些进/出操作之后，这些也会变脏，从而抵消了它们打算提供的保护。这种污染并不一定是显而易见的，因为纳克和微克大小的颗粒是不可见的。因此，必须结合安全措施，特别是为了达到非常高的控制水平，以确保灵活和安全的操作。

1.3 模拟研究

模拟研究是以1:1的比例复制整个手套箱（有时还包括周围的房间）。在模拟研究期间，必须复制整个过程，从取样到生产和清洁。我们认为这是手套箱生产最重要的部分，对于在安装和操作之前进行操作是至关重要的。因此，我们确保将足够的时间用于模拟研究，这通常需要两到三天。在此阶段，手套箱的每个细节都会根据需要进行测试和更改。适当设计的模型研究测试安全和有效的手套箱操作所需的专业知识，耐心和高手动技能。无法轻易触及的部件无法正确清洗，而部件太重则不符合人体工程学原因。在这种情况下使用钛部件以便于有效操作。在这些研究中还测试了能够抵消操作员错误的保障措施的备份。

1.4 高效原料药（HPAPI）控制：颗粒五空气污染的标准化测量（SMEPAC）测试

手套箱必须持续进行全面测试，以确保功能正常。泄漏测试是必要的，但不能提供充分的信心。泄漏测试是静态测试，在手套箱未运行时进行。这应该每天进行，以确保密封完全拧紧。但是，通过泄漏测试并不能保证整个操作的安全性。如前所述，手套箱的弱点是当活性成分进入或存在手套箱中时，必须充分测试这种风险。因此，根据ISPE指南，必须运行“SMEPAC”（颗粒物空气污染的标准化测量）测试。其是由一系列泵组成，其上方有过滤膜，放置在手套箱周围一定有可能泄漏的点和操作者身上。泵模拟人的呼吸，而过滤器在整个过程的模拟过程中（使用安慰剂或特定的原料药）捕获颗粒，包括材料的入口，出口，内部操作以及最终的洗涤和取样。

颗粒物空气污染的标准化测量（SMEPAC）测试结果的准确度和精确度在很大程度上取决于所用材料（即所用分析方法的定量限[LOQ]）和测试持续时间（即采样时间）。采样时间越长，可评估的暴露限值就越低。例如，如果需要认证10ng/m³的控制，并且考虑到泵吸入流量是固定的（例如2L/min），则分析方法需要具有定量限（LOQ）以量化高达2ng/m³.这意味着采样时间需要足够的持续时间来捕获泵膜上的一定量的材料，这些材料在稀释后导致浓度达到定量限（LOQ）。为确保测试具有足够的代表性，颗粒物空气污染的标准化（SMEPAC）测试还需要在与最终工艺相同的条件下执行（例如，手套箱的材料入口/出口数量，含有材料的袋子的大小和重量，取样）。粒子工程服务提供商专门从事颗粒物空气污染的标准化测试（SMEPAC）测试，分析过滤器并在特定手套箱上运行时计算操作暴露水平。我们认为定期（6个月/每年一次）进行颗粒物空气污染的标准化测量（SMEPAC）测试非常重要，以确保该过程对我们的操作员始终是安全的。

1.5 代表性案例研究

根据特定客户的需求，确定所需的控制水平为10ng/m³，需要在标准和低温条件（-60℃）下使用多种规格的喷射式研磨机。此外，需要连接到研磨机部分的调节室，以通过达到规定的温度和相对湿度来减少非结晶的含量。

手套箱的布局：所使用的手套箱设计是一个“L”形装置，集成在洁净室中，后面是装置后壁的技术区域。右侧手套箱专用与研磨和微粉化，而左侧手套箱专用于调节。每个操作都是独立运行的-调节过程可以在关闭微粉化室的情况下进行。通过带有主动压力监控的充气垫圈和ISO2级验证的手套箱确保紧固。每个窗口都可以打开，并与设备的操作互锁。

进口和出口方式：需要灵活的入口和出口解决方案，并使用双连续衬垫解决方案，以便取出袋中的样品。由于材料和微粉化高效原料药（HPAPI）的多个入口和出口所需的职业暴露限值（OEL）（10ng/m³）非常低，我们使用由两个衬垫高效原料药（HPAPI）和一个中间通行箱组成的组合解决方案。该设计允许将微粉化产品收集到小玻璃瓶（初级包装）中，然后通过连续衬垫（二次包装）移入通行箱。连续衬垫（ILCDover系统）可由操作员在通行箱内扭曲，卷曲和切割。在通行箱内，操作员用湿布擦拭所有表面，以减少空气中的颗粒并将其从外袋中取出。然后将袋子移入调节室或外部（第三层包装），通过另一个连续衬垫，并且还可扭曲，卷曲和切割。袋子和材料以相同的方式引入，除了第一次使用时，室是干净的。

微粉化：研磨/微粉化室预先设置用于实验室到中试规模加工的三种规格的喷射式研磨机（MC50，MC100，MC150），锤式研磨机（HM100）和针式研磨机（PM100）。这些研磨机都共用相同的容积式进料器和旋风过滤器。环境充满氮气以防止灰尘爆炸，相对湿度可从控制面板增加至99%。内部安装有刻度，用于分配和进料测试目的。显示器，控制器和进料器电机位于手套箱外部，因此只能将直接喷射水/溶剂的部件保持在内部。微粉化生产线具有独立的通风系统，可自动控制，并可对气体的气流和温度进行在线监测。微粉化可以在低至-60℃（-76℉）的温度下进行，工艺气体通过液氮冷却，在集成的热交换器中，位于调节室下方的技术区域中。温度由PLC根据液氮流量控制，由位于设备后面的技术区域的可移动杜瓦（Dewar）供给。

调节：取决于研磨能量的水平，流体能量喷射研磨可以在微粉化的高效原料药（HPAPI）的表面上诱导非结晶的区域。当微粉化材料的再结晶以不受控制的方式进行时，可能出现关于不受控制的颗粒生长的问题。微粉化的调节步骤用于改善材料的物理化学稳定性。在此过程中，非结晶的部分在相对于相对湿度和温度控制的储存条件下转化为结晶固体。这些条件通过吸附水并将周围温度设定为高于Tg的值来降低高效原料药（HPAPI）的玻璃化转变（Tg），从而加速分子迁移率，从而加速再结晶过程。该方法使得非结晶的到结晶材料的快速和完全转化成为可能，同时具有最小的颗粒生长。由于特定的操作条件，就T，RH和储存时间而言，需要根据特定高效原料药（HPAPI）的物理化学特征进行研究，整个舱室的设计允许相对湿度高达RH99%和温度高达45℃（113℉）。

过滤和控制：每个手套箱都有自己的通风和过滤系统，并且独立工作。由于污染、效率和安全的原因，具有不同的隔间是为了确保每个部分的完全换气。如果由于玻璃破碎而导致手套箱泄露或压力下降，则事故仅限于装置的一部分，以防止污染和产品损失。每个手套箱在入口和出口空气上都有一个双“推-推”过滤器，为喷射研磨系统提供独立的分离管路。每个过滤器都受到监控，可以安全地从技术区域更换，而不会影响安全或控制水平。

手套箱的每个参数，包括温度，湿度，刻度，门的打开，洗涤程序和研磨/微粉化，均由位于手套箱旁边的可移动臂上的本地西门子人机界面（HMI）控制。人机界面（HMI）与分布式控制系统（DCS）通信，可以通过它进行远程控制。每个参数都会传输到分布式控制系统（DCS），以准备自动批处理报告。经过认证的CFR21part11和GAMP5软件专为本机的特定方面量身定制。

验证和颗粒物空气污染的标准化测量（SMEPAC）测试：验证过程包括FAT，SAT，IQ和OQ执行，协议根据客户高效原料药（HPAPI）的要求进行定制。在这些测试期间，所有报警都已执行并经过验证，同时还有微粉化工艺的有效性以及所有公用设施（如温度和湿度控制系统）的功能。

具有前述程序的一系列泵位于操作员手套箱周围的敏感点上，距离装置一米处。总共进行了三次运行（根据ISPE指南），每次运行用19个泵和相关的膜连续监测环境和5个SWAB执行，对于三次运行中的两次，没有一次达到或超过可测量的2ng/m³.而要求的10ng/m³（即目标为7ng/m³）。在第三次运行期间，只有3个点超过2ng/m³，分别达到6.2；5.7和5.9ng/m³。整个装置的几何平均值导致控制水平在1.2和2.0ng/m³之间。

2 高效原料药（HPAPI）生产技术发展趋势最新进展

高效原料药（HPAPI）行业的扩大，推动着控制技术的创新。随着制药公司致力于开发更有效，更有针对性的药物，高效原料药（HPAPI）的使用正在增加。这种日益增长的兴趣正在增加对专业处理和控制系统的需求，以确保这些产品能够以符合员工安全法规的方式生产。此外，这一趋势促使生产公司寻求更快，更少劳动密集的方式来验证其控制系统的功效。

2.1 高效原料药（HPAPI）行业正在激增

对更有效地靶向和治疗疾病以及副作用更少的药物的需求促使许多药物生产公司投资开发基于高效原料药（HPAPI）的药物。透明度市场研究公司分析：到2024年底，高效原料药（HPAPI）市场的癌症细分市场，迄今为止最大的高效原料药（HPAPI）细分市场价值接近1000亿美元，年复合增长率为6.5%。术语高效原料药（HPAPI）很复杂。所有活性药物成分都具有药理学功效，并且每种成分都可以根据功效的连续性进行分类，从低功效到中等功效，以及强效和高效。分类为强效或高效的物质必须按照严格的标准进行处理，以保护在制药生产中使用它们的人们。一般来说，高效原料药（HPAPI）被归类为职业暴露等级5（OEB5），这意味着它们一起工作的员工必须在一个工作日内暴露于低于1μg/m^3。将暴露限制在如此低的水平需要有效的控制技术。

2.2  控制技术的需求

近年来，使用隔离器，限制进入屏障系统（RABS）和分离蝶阀（SBV）将药物产品与操作者分开。部分原因是封闭式传输技术，如分离蝶阀（SBV）限制手动干预。并降低交叉污染的风险。它们还限制了空气中的粉尘颗粒的存在。

2.3 在生产环境中的控制

在制药生产环境中建立有效的控制系统是一项相当大的挑战，因为几乎在生产过程的每个阶段都存在人为干预。因此，控制解决方案不应妨碍可操作性或降低生产率，这一点至关重要。已经开发出诸如分离蝶阀（SBV）的控制技术，以改善对存在空气暴露风险的工艺的控制，包括在所有粉末转移阶段。这些阀门和隔离器或者其他控制技术集成在一起时，可以转移材料而不会有泄露的风险。

2.4 验证和评估

一旦选择了所需的处理和控制系统，测试它们的功效是非常重要的。最好的方法是使用最佳实践检查清单进行此评估，以防止任何被忽视的内容。国际制药工程协会（ISPE）的SMEPAC（设备微粒空气浓度的标准化测量）指南被广泛使用。它概述了广泛的技术和加工设备的验证方法，所有这些都集中在评估所涉及的系统包含颗粒物质的程度。具体而言，它提供了生产公司可用于获取对风险评估而言非常宝贵的性能数据的方法。

SMEPAC（设备微粒空气浓度的标准化测量）指南只是一个指南，而不是一套严格的要求。然而，它为公司提供了对其控制能力进行基准测试的方法，并提供了识别潜在风险的方法。但是，重要的是要了解指南中规定的说明和测试方法是在实验室的受控条件下进行的。必须努力了解验证期间生成的数据如何与实际生产相关。

2.5 数据解释考虑因素

任何控制技术验证过程的第二阶段是数据评估和解释。与所有类似的指南一样，SMEPAC（设备微粒空气浓度的标准化测量）文件中规定的测试协议允许一定程度的不一致。例如，生产公司通常会查看控制性能数据，并使用它来确定为其生产工艺选择所需的控制技术。但是，在做出任何决定之前，必须考虑每种技术的测试方法的可变性。同样重要的是，验证测试应考虑操作员干预的影响，以确保控制装置（其中一些可依赖于操作员技术以实现性能）进行相应的测试。此外，必须记住，必须验证用于特定原料药的制药生产工艺的所有控制技术，以确保整个系统的性能。必须验证潜在暴露的每个步骤，并进行详细的风险评估。验证工艺的最后阶段还应包括根据评估阶段确定的潜在风险领域制定防御性维护计划。我们的想法是查看每个控制装置的状况，并制定维护计划，以帮助确保控制解决方案的可靠性。

2.6 证和和监控

如上所述，在使用高效原料药（HPAPI）的生产环境中验证控制技术可能是复杂且非常耗时的。用于简化该工艺的一种方法是选择具有连续操作监视能力的控制技术以及与生产线上的其他系统通信的能力。连续的设备运行数据流可以缩短现有生产线重新验证所需的时间，或者确实可以使用重复技术为新生产线制定验证计划。该数据还可以提供对设备磨损的深入了解，因此，当与控制测试结果相结合时，允许用户在阀门开始出现性能受损之前确保阀门的安全操作时间或使用周期。通过这种监控，预防性维护可以在与以前不同的水平上进行。连续监控方法也非常适合“工业4.0”范例，该范例基于以下思想：Wi-Fi功能组建能够传输数据，从而降低维护成本并快速鉴别问题。

3 总结

制药公司在使用高效原料药（HPAPI）时必须要考虑很多因素。从生产的角度来看，控制是最重要的考虑因素，因为防止这些高度药理活性物质伤害员工是至关重要的。但是，如上所述，证确的控制技术和处理程序也是很重要的，所有这些都使按照适当的指南进行验证的。同样，在建立工艺并设置新的无线监控技术以在提供重要的操作性能数据方面产生实际影响之后，继续监控控制偏差是重要的操作。

开发，生产和工程设计高效原料药（HPAPI）需要的不仅仅是需要在控制下的加工设备。这些化合物占药物研究开发管道的比例越来越大，需要专门的设施和设备设计，操作员专业知识以及工艺安全协议的经验。由许多方法可用于确保高效原料药（HPAPI）的安全和有效的颗粒工程，并且继续开发新技术以提高效率，易用性和操作员安全性。具有良好记录的专业服务提供商为生产和设计高效原料药（HPAPI）提供了一个有吸引力且安全的选择，以满足药物目标产品特征的需要。

来源 ：《中国制药信息》